Inflamación (cambios vasculares y reclutamiento leucocitico) e inmunidad (reconocimiento - receptores) - fisiopatología

Las células epiteliales constituyen una barrera mecánica contra los microbios ademas secretan moléculas antimicrobianas como las defensinas. Cuando estas son superadas se reclutan otros mecanismos de defensa

• El agente lesivo es reconocido por las células de la inmunidad innata en los tejidos extravasculares (células dendritas, macrofagos, células epiteliales etc). Las células dendriticas son presentadoras de antígeno por lo que expresan altas cantidades de CPH, yacen bajo los epitelios e interticio de los tejidos, tienen receptores como los TLR y Lectinas. Los macrofagos también son presentadores de antigeno y participan ademas en las respuestas adaptativas celulares (cuando los LT los activan y potencian su actividad microbicida) y humorales (cuando fagocitan microbios opsonizados).

-Las infecciones, la necrosis tisular, los cuerpos extraños y reacciones de hipersensibilidad son los estímulos que desencadenan la respuesta inflamatoria.

-El reconocimiento del agente agresor se da a través de los receptores de reconocimiento del patrón que reconocen patrones moleculares asociados a microbios patógenos y al daño. Un ejemplo de ellos son los tipo Toll que reconocen moleculas microbianas, están ubicados en membrana y endosomas, sus señales culminan en la activación de factores de transcripción: NF-kB (síntesis y liberación de citocinas y expresión de moléculas de adhesión) y IRF (factores reguladores del interferon, producción de IFN-1). Están presentes en células epiteliales, dendriticas,macrofagos y otros leucocitos.

-El reconocimiento del daño celular se hace a través de los sensores de lesión celular que tienen todas las células, por moléculas como el ácido úrico y el ATP, que da como resultado la activación del inflamasoma para inducir la producción de IL-1. En las células de la inmunidad innata los receptores de tipo NOD reconocen los´productos de las células necrosadas, de trastornos ionicos y productos microbianos, están ubicados en el citoplasma e inducen la expresión del inflamosoma para la producción del Il-1. este esta asociado a la inflamación por cristales de urato en gota y por lipidos en aterosclerosis.

-Los CLR (para lectina tipo C) de la membrana de macrofagos  y células dendriticas reconocen glucanos micoticos. los RLR (tipo Rig) del citoplasma de la mayoría de celulas reconocen reconocen acidos nucleicos de virus e inducen la síntesis de citocinas antiviricas. Los receptores acoplados a proteina G en las membranas leucociticas reconocen los residuos N-formilmetionilo estimulando las respuestas quimiotacticas. Los receptores de manosa inducen la fagocitosis.

- las proteínas circulantes o sistema de complemento reaccionan contra los antigenos liberando mediadores de la inflamación y opsonisando a los antígenos para que sean reconocido por los leucocitos fomentando su ingestión y destrucción.

• Se reclutan a los leucocitos y proteínas desde la circulación por los cambios en la vasculatura.

Las células residentes de los tejidos son los fibroblastos, mastocitos, macrofagos adipositos y células madre. Los mastocitos reaccionan al antígeno liberando histamina, prostaglandinas, leucotrieno, factor liberador de plaquetas, TNF,IL-1,IL-6; los macrofagos liberan citocinas TNF, IL-1, IL-6 y cuando son activados liberan quimiocinas.

- Primero tenemos un aumento del flujo sanguíneo en el área, por la histamina que produce vasodilatacion arteriolar y abre nuevos lechos capilares.

- Inmediatamente tendremos un aumento de la permeabilidad de las venulas poscapilares causando la extravasacion vascular, el mecanismo mas habitual es la contracción de las células endoteliales por acción de la histamina bradicinina y leucotrienos. El daño endotelial causa extravasacion y amplifica la respuesta haciéndola mas prolongada.

- La vasodilatacion mas la perdida de liquido por extravasacion genera un flujo mas lento generando estasis y congestión vascular localizada. el estasis produce la marginacion leucocitaria es decir aumenta el numero de leucocitos a lo largo de la superficie endotelial.

- El TNF e Il-1 liberados inducen la expresión de moléculas de adhesión selectina E y ligandos de selectina L en las células endoteliales de las venulas poscapilares. Los leucocitos expresan selectina L y ligandos para selectina E y P. Asi interaccionan el endotelio con los leucocitos, esta interacción es fácilmente interrumpida por el flujo ya que es de baja afinidad, dando el proceso de rodamiento.

- Los leucocitos normalmente expresan integrinas en su superficie mientras que el TNF e Il-1 inducen la expresión de ligandos de integrinas en el endotelio. Las quimiocinas liberadas por los macrofagos activados, producen la conversión de las integrinas VLA-4 y LFA-1 en integrinas de alta afinidad. Así se interrumpe el proceso de rodamiento para hacer la adhesión leucocitaria donde su citoesqueleto se reorganiza y se expande en la superficie endotelial.

- El proceso de transmigración o diapedesis también es inducido por las quimicionas, llevando a los leucocitos hacia el espacio extravascular, en las uniones endoteliales están las moléculas de adhesión CD31 que participan en este proceso.

- La quimiotaxia : los agentes quimiotacticos endogenos son : Quimiocina Il-8, C5a y 3, leucotrieno B4; los exogenos son: Peptidos con terminal N-formilmetionina y ciertos lipidos. Estos se unen a receptores asociados a proteinas G de los leucocitos aumentado el Ca++ y activando guanosinas trifosfatasas Rac/Rho/cDc42 produciendo el desplazamiento a través de filopodios hacia la zona del estimulo inflamatorio/quimotactico.

*Las lipoxinas inhiben la quimiotaxia y adhesión leucocitaria.

• Activación de las proteínas y leucocitos
• La reacción inflamatoria es controlada y concluida
• Reparación de los tejidos